一、基本资料

【植物名称】红豆杉

【英文名】Paclitaxel

【来源】红豆杉的树皮

【资源分布】红豆杉为裸子植物，属于冰川活动时期的孓遗植物。它的生态环境独特，散生于常绿阔叶林或针阔叶混交林，分布虽广，但数量稀少，种群密度小，自身繁殖力弱，生长速度很慢。目前，全世界红豆杉科红豆杉属植物仅存11种，我国有4种1变种。它们是：东北红豆杉（Taxuscuspidata Sieb.et Zucc）、西藏红豆杉（Taxus wallichianaZucc.Cheng et L.K.Fu）、云南红豆杉（Taxus yunna－nensis Cheng et L.K.Fu）、中国红五杉（Taxus chinensis（Pilg）Rehd、南方红豆杉Taxus chinensis var.mairei（Leme eet levl.）S.Y. Hu。

【有效成分】其叶含紫杉碱二萜化合物，紫杉宁、紫杉宁A、紫杉宁H、紫杉宁K、紫杉宁L、金松黄酮、坡那留酮A、蜕皮留酮、金松双黄酮、挥发油、糖等。茎皮：含紫杉醇具有抗白血病及肿瘤作用。枝：含紫杉碱，心含紫杉素。

【功效】紫杉醇具有广谱抗癌活性，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病。

【质量标准】以紫杉醇的含量为标准。

二、提取方法

由于紫杉醇在红豆杉属树皮中含量仅为0.01%，每提取1公斤要砍剥1000-2000棵树的树皮，按照目前的资源及需求，直接从树皮中提取是不现实的，目前有以下几种制取方法。

1．人工合成紫杉醇

◢全合成

紫杉醇全合成已获得成功，这是有机合成上的一大伟绩，但合成路线复杂，成本昂贵，目前，仅有理论意义，尚无实用价值。

◢半合成

从长远看，半合成是解决紫杉醇资源问题的有效办法。从再生的红豆杉植物枝叶中提取分离紫杉醇和其它本身无活性的二萜类化学成份，例如，含量较高的紫杉烷，以紫杉烷二萜作为前体半合成紫杉醇。这样，可以解紫杉醇的供应危机。在红豆杉植物枝叶中10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ含量较丰富，提取简单，而且枝叶可以再生。10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ是紫杉醇的前体物，这样，我们可以选择10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ作为半合成紫杉醇的原料。

2．生物合成

通过真菌生产紫杉醇也是对红豆杉植物资源开发利用的一个较好的途径。目前，已从红豆杉树皮中分离出200多种微生物，其中，一些内生真菌已被证实能产生紫杉醇。

3．细胞组织培养法

细胞组织培养法就是将红豆杉植物的幼茎、形成层或树皮的愈伤组织诱导，进行继代培养，再建立细胞的悬浮培养，进而扩大培养，生产紫杉醇。这种人们所期望的紫杉醇商业化生产的优选方法，可以确保产物无限、连续、均匀地生产，不受病虫害、季节的影响，在生物反应中大规模培养，并通过控制培养条件诱导出大量的紫杉醇；所得的产物比从植物体内直接提取，可简化分离、化的步骤；同时，还可以生产出紫杉醇半合成的前体及其他有抗癌活性的原植物体内不含有的化合物。目前，国内外在分化细胞株系和培养条件方面作了不少工作，摸索了外植体、光照、培养基组成等因素对细胞培养及紫杉醇生产的影响，从而可望实现红豆杉细胞培养生产紫杉醇的突破。

三、研究及应用状况

早在1856年Lucas就从红豆杉（ Taxus baccata L）的叶中提取粉末碱性部分tanine。但之后的一百多年间进展很慢，直到二十世纪六十年代光谱技术飞速发展才进行比较深入的研究，此间，日本和美国分别从东北红豆杉和浆果红豆杉分得二十多个新的紫杉烷类二萜化合物。

1971年美国化学家Wani等从知叶红豆衫Taxus breuifilia 树皮中分离出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物“紫杉醇”，发现“紫杉醇”具有独特的抗肿瘤作用，它能与微管蛋白质结合，形成稳定的稳管束，并使被解聚，将癌细胞停止在G2晚期或M期，抑制细胞复制，阻止癌细胞z增殖，（用通俗的话说：“就是目前唯一能控制癌细胞生长的植物药”），这一奇特的功效引起了NCI（美国国立癌研究所）的高度重视，促进了临床试验的工作进行。

紫杉醇临床试验始于1982年。1989年完成了Ⅰ、Ⅱ期的临床，1990年进行Ⅲ期临床，1991年NCI与美国百时美施贵宝（BMS）签署合作研制协议，1992年NCI将紫杉醇转让给百时美施贵宝。1992年12月29日美国FDA正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌等的治疗药物上市，之后施贵宝的紫杉醇在美国、加拿大获准上市。该药从申报到批准只用了5个月时间，创造了美国新药审批时间最短记录。紫杉醇的上市立即成为全球性最热点的抗癌新药，被誉为近15年来发现的最主要的抗癌药物。美国百时美施贵宝（BMS）公司因生产“紫杉醇”针剂，几年来销售额已接近美国烟草行业总销售额，每年已达60亿美元，超出了预测的数字。到目前为止全世界已有40多个国家应用“紫杉醇”。紫杉醇在美国向来是施贵宝的独家产品，1998年紫杉醇在美国获得与顺铂联用治疗卵巢癌。但近年来形势发生了变化，美国FDA已于2000年10月同意其它厂家亦可生产紫杉醇制剂（作为通用名药上市）。FDA的新决定打破了施贵宝对紫杉醇制剂市场的垄断地位。到目前为止，国外除百时美施贵宝外生产紫杉醇药品泰素外，还有美国Ivax公司生产的Paxene（商品名）在2000年10月上市和法国Aventis公司生产的Taxotere（多烯紫杉）在2000年先后在欧洲与日本上市，此外还有加拿大的Immune公司、荷兰的yem Tree公司等。

我国于80年代末也组织专家开始了紫杉醇及红豆杉成份的深入研究。1995年中国医学科学院药物所以国产云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉等5种植物中成功研制出纯度达98%以上的紫杉醇原料，北京协和药厂和海口市制药厂分别研制成紫杉醇注射液（商品名为紫素和特素），并已被批准为国家二类新药，经京、津、沪等地医院临床试验证实国产紫杉醇注射液的疗效与国外文献报道相当，价格却比进口同类药物低50%左右。

四、产品开发与生产经营公司

●提取物企业

深圳市同田生化技术有限公司、成都瑞特实业股份有限公司、瑞特生化有限责任公司、西安天诚医药生物工程有限公司、云南汉德生物技术有限公司（中美合资）、福建南方红豆杉产业建设有限公司（试产）等。

表2-8-1：中国主要的紫杉醇制药企业

资料来源：国家药品监督管理局

●开发公司

汕头经济特区华茵生物工程公司：生产抗癌药物“紫杉醇”的工业菌种

五、市场分析

●市场需求预测

紫杉醇主要用于治疗转移性卵巢癌、晚期乳腺癌和非小细胞肺癌，这三类癌种中前两类均属女性。在发达国家和发展中国家中，这三类患者都比较普遍。估计国内外在二十一世纪的头5年对紫杉醇针剂的需求量约2000万支，需用紫杉醇660公斤。从国内外市场的增长属性看，国外市场规模大且较稳定，国内市场目前规模较小但增长潜力较大。

●国内外竞争对手的分析

美国BMS公司，1992-1997年间拥有紫杉醇专卖权，垄断着全球市场，获得可观的销售回报，BMS公司的紫杉醇产品taxo1溶质和溶剂具有较大毒性且不溶于水，临床应用上长期只能限于转移性卵巢癌，至今主要用于转移性卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的二线治疗。法国R-PR公司的专利产品taxotere，水溶性好，毒副作用较小，药物生理活性较强，是taxo1的强劲竞争对手，taxotere上市较taxo1较晚，目前市场份额还不及taxo1，在下世纪中taxotere的市场份额将不断扩大。除此两大公司外，国外还有数家有一定实力的竞争者，如加拿大的Immune公司，荷兰的yem Tree公司，美国的Ivax公司，这些公司的特点是拥有较强实力的科研机构，与政府有长期合作关系，不仅在本国市场上拥有优势，还在政府支持下开展全球销售。目前我国尚无实力与这些公司竞争。

国内生产紫杉醇的厂家如上。

我国紫杉醇开发起步就立足国内资源的利用，国外公司例如BMS公司比较看好中国市场，其目标一是产品在中国市场销售，二是从中国获得药物原料。北京协和制药厂是首家获得卫生部新药证书的企业，拥有年产50万支针剂的生产线。

从国际上看美国BMS公司受资源制约，所需要的紫杉醇除用10-去乙酰浆果赤霉素Ⅲ（10-doacetybaccatinⅢ）经四步合成紫杉醇外，大部药源仍依赖从红豆杉提取而得，美国本土的红豆杉受天然资源法律保护，依靠进口药源仍是重要渠道。由于紫杉醇无专利保护，法国R-PR公司的taxotere与BMS公司是强劲竞争对手。美国BMS公司和法国R-PR公司的共性问题是关税壁垒和资源限制，成本较高，价格难以适应医药产品竞争周期中的灵活机动性。

从国内市场看，资源也是明显的制约因素，特别是紫杉醇含量的低微和红豆杉植物生长的缓慢性，使资源问题更为突出。北京、上海和海南各公司实力参差不齐，发展阶段不一。在此形势下，我省依托资源的丰富性和分离提取技术的先进性，在市场竞争中会获得较好的市场份额。